校園生活:科學家發(fā)現(xiàn)一種新的RNA修飾酶

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維也納醫(yī)科大學和維也納大學的合資企業(yè)Max Perutz Labs的Javier Martinez領導的科學家首次在人類細胞中發(fā)現(xiàn)了RNA分子末端的獨特化學反應。該反應以前僅在細菌和病毒中觀察到。在數(shù)千種蛋白質(zhì)中追蹤其來源時,他們發(fā)現(xiàn)意外的罪魁禍首(一種叫做ANGEL2的酶)執(zhí)行了該反應。ANGEL2可能在調(diào)節(jié)對細胞應激的反應中可能起關鍵作用,并可能在神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病的發(fā)病機理中起關鍵作用。該研究發(fā)表在《科學》雜志上。

核糖核酸(RNA)是一種具有多種功能的生物分子。其中,RNA可以傳遞脫氧核糖核酸(DNA)中包含的遺傳信息,以轉化為蛋白質(zhì),成為細胞的主力。RNA由稱為核苷酸的構件鏈組成。核苷酸還包含糖基,RNA鏈最后一個糖的化學修飾對于多種細胞過程至關重要。最初,哈維爾·馬丁內(nèi)斯(Javier Martinez)的實驗室研究了如何產(chǎn)生其中一種修飾,即末端環(huán)狀磷酸酯基團。后來,他們發(fā)現(xiàn)了人類細胞中的一種反應,可以消除這種修飾。迄今為止,負責該反應的酶一直是謎。

通過使用蛋白質(zhì)純化技術,Max Perutz實驗室的科學家開始追蹤這種神秘酶的蹤跡。博士說:“逐步地,我們從數(shù)千種蛋白質(zhì)的復雜“湯”中濾出了候選酶,從而降低了其去除環(huán)狀磷酸鹽的能力。” 學生和第一作者Paola Hentges Pinto。最后,她與合著者斯特凡·韋茨(Stefan Weitzer)共同確定了ANGEL2是廣受歡迎的酶。

ANGEL2屬于稱為腺苷酸酶的酶家族,可在RNA末端發(fā)生根本不同的反應。烯基腺苷酸酶去除在信使RNA(一類特定的RNA)末端發(fā)現(xiàn)的一串腺苷。去除這種特定類型的核苷酸導致mRNA的降解。通過與蘇黎世大學的Mar-tin Jinek和Alena Kroupova合作進行結構分析,科學家可以揭示ANGEL2的反應機理,并解釋為什么它能去除環(huán)狀磷酸酯而不是消除腺苷。

改變細胞中ANGEL2的水平提供了有關其生物學功能的重要線索。ANGEL2的出現(xiàn)涉及一種應激反應,稱為未折疊蛋白應答(UPR)。為了使蛋白質(zhì)發(fā)揮其功能,必須正確折疊氨基酸鏈。當錯誤折疊,無功能的蛋白質(zhì)由于細胞干擾而積聚時,會觸發(fā)UPR。普遍定期審議尋求糾正蛋白質(zhì)折疊缺陷并恢復細胞的正常功能。研究人員總結說:“我們最終可以證明ANGEL2調(diào)節(jié)了UPR,這是一個重要發(fā)現(xiàn),因為UPR的擾動與神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病有關。” 該發(fā)現(xiàn)為與UPR相關的疾病的潛在治療應用提供了基礎。